百岁老人长寿的奥秘一直以来都是人们所关注的话题，而最近科学家们似乎已经找到了一些答案。他们的研究发现，除了健康的生活方式和基因因素外，百岁老人所表现出的一种乐观、积极的生活态度和心理素质也是长寿的关键因素之一。这些老人通常都具有良好的应对压力和适应环境的能力，对待生活中的挑战和困难更加从容和乐观，这种心态可能对其身心健康产生了显著的积极影响。因此，从百岁老人身上我们可以学到许多有益的生活智慧和心理健康的调适技巧，例如积极面对挑战、保持乐观心态、精神愉悦、有益的社交互动等等。这些都是我们可以从长寿者身上学到的宝贵经验，也是我们追求长寿健康的重要参考。

作者：怀瑾（笔名）

复旦大学药理学硕士

在七八十岁历经生老病死的主流外，有极小部分“生存大师”轻轻松松跨世纪，他们就是百岁老人。百岁老人缘何长寿，对我们又有什么启发？本文将从基因、饮食、心理3方面聊百岁老人的特点，希望大家有所收获。

一、奇怪：越老越健康的百岁老人?

理论上讲，年纪越大身体就越差，然而超长寿命的百岁老人却不是这样。很多研究论文都表明，百岁老人身体素质常好过（年纪更小的）非长寿老人。

“年龄越大越健康”是为何？百岁老人的健康规律与非长寿的人不同：百岁老人发病通常集中在晚年（比常人晚18-24岁），其余时间都是活力、健康的，这种现象叫“发病压缩”。

为探索发病压缩的奥秘，科学家从上世纪开始进行了百岁老人研究。

最早的百岁研究来自日本冲绳，始于1975年；而目前世界上针对百岁老人和家属最大/最全的研究，是美国1995年启动的“新英格兰百岁老人研究”(New England Centenarian Study)。

首先引起科学家注意的是百岁老人家庭和普通家庭的寿命差异，前者不仅全家活得更久，其后代还更健康，这是否暗示百岁老人具备长寿的“遗传标记”，并且传给了后代？

二、百岁老人的遗传学启发

经几十年、上百项百岁老人的相关研究，几个与寿命显著相关的人类基因被“筛选”了出来。

1.基因突变对寿命的影响

百岁老人至少有130个与衰老过程、老年疾病有关的基因发生了突变，用这130个基因鉴别100岁老人的可靠性为61%，鉴别≥102岁老人的可靠性为73%，鉴别≥105岁超长寿老人的可靠性有85%！说明年龄越大，先天基因的优势越明显。

2.哪些基因突变最容易影响寿命？

每个人都携带突变基因，百岁老人突变总数与常人无异，但突变种类不同，上文130个基因多与心脑血管病、神经退行性疾病相关。但患病率≠寿命，与疾病有关的基因不胜枚举，哪些真正调控寿命？

（1）APOE

在二十多万个SNPs（单核苷酸多态性, 由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性）中进行筛查，最终，APOE表现出显著的、影响寿命的全基因组意义。

APOE主要调节血脂代谢，是老年痴呆风险的相关基因。APOE发生突变的百岁老人，血液中脂蛋白体积、比例与普通人不同。他们拥有更高水平的“好胆固醇”高密度脂蛋白（HDL）、更低水平的“坏胆固醇”低密度脂蛋白（LDL），且HDL、LDL颗粒比常人大，更有利于血脂稳态。血脂异常与动脉硬化、痴呆的关联密切，很多百岁老人认知、学习能力无显著退化，或许与APOE突变有关。

（2）FOXO3A

另一个在全世界、各种族百岁老人中观察到的突变基因是FOXO3A，该基因活化效应包括：阻滞细胞分裂周期，修复DNA损伤，促进细胞自噬，增强细胞抗氧化力，防止细胞癌变等。

FOXO3A被作为长寿基因的证据是充分的。Bradley J. Willcox在PNAS发表⽐较长寿老⼈(95岁以上)和普通⽼⼈ (81岁之前死亡)的研究报告，证实FOXO3A基因突变造成个体寿命增加，排除了SIRT1、FOXO1A、ADIPOQ等此前被认为影响寿命的基因。

FOXO3A可以被压力激活，被氨基酸、蛋白质、胰岛素、生长因子等抑制：

除了上述论文，中国、欧洲等多国类似实验均显示“统一”结果：FOXO3A是影响人类寿命的“长寿基因”。

（3）其他：LMNA、WRN和端粒酶

除了APOE、FOXO3A，还有一些基因与衰老速率异常（老得非常快/非常慢）有关：LMNA、WRN、端粒酶基因。

①LMNA和WRN：从早衰疾病中发现的“长寿基因”

LMNA基因编码核纤层蛋白A/C，它们是细胞核被膜支架成分。LMNA基因发生突变将造成人类早衰、心肌病，但近来发现它的另一些突变可能引起衰老延缓、寿命变长。

WRN基因编码Werner蛋白，后者在DNA损伤修复过程中发挥作用（解旋双链DNA酶、核酸外切酶作用）。WRN基因的无效突变(null mutation)导致节段性早衰综合征，但近来也发现百岁老人的WRN发生了有利于长寿的突变。

虽然已知这些基因与衰老速率有关，其作用机制还有待更多研究。

②基因突变导致端粒变长

端粒长度缩短，将导致细胞周期终止，进入衰老，维持端粒长度被认为有助于保持机体年轻。，一篇PNAS论文写到：长寿老人的hTERT、hTERC基因 (二者均与端粒有关) 发生了突变（下图），导致他们端粒更长，且这种性状能够遗传给后代。

3、普通人可以做什么

虽然难有措施让我们的APOE、FOXO3A发生长寿突变，但从目前认识到的这两种基因突变产生的效应看来，有一部分我们是可以模拟的。

（1）APOE的启示：调控血脂

APOE突变带来的长寿效应，很可能是其增高HDL、降低LDL，从而减少了心血管事件和痴呆风险，这点可通过他汀类药物(临床降血脂药)达到。今年春，美国心脏病学学会发布的《 ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》，再次强调了他汀药物在心血管病初级预防中的“一哥”地位，该指南刊载于《Circulation》等一流期刊。

（2）FOXO3A的启示

①抑制IGF-1信号通路

FOXO3A的编码蛋白是核转录因子，难以被药物直接调控，但其功能被GH/IGF-1(生长激素信号轴)抑制，因此我们可以通过抑制IGF-1轴活性，变相地“活化”FOXO3A。

抑制IGF-1的方法有：热量限制、间歇性禁食、蛋白质限制、生酮饮食；保持良好的生物钟，防止IGF-1随年龄增大失控。

还有一些药理学分子拮抗IGF-1轴，仅做介绍：

②调控其他抗衰老信号，影响FOXO3A

由下图知，mTOR与FOXO互相抑制，sirtuins促进FOXO，AMPK通过抑制mTOR、激活sirtuins可以“简介”活化FOXO。

因此，我们可通过抑制mTOR、激活AMPK、激活SIRT 3个方面，间接增强FOXO的功能，下表列出了AMPK、mTOR、sirtuins的代表性干预方式：

三、百岁老人饮食习惯、精神风貌的启发

新英格兰百岁研究证实，15%的人都携带了有利于长寿的基因，而真正活到百岁的只有6000分之1——这说明百岁老人的良好习惯是他们顺利生存的重要原因，我们或许可以以此为范本。

1. 健康长寿的饮食

饮食是相对容易改变的地方，，作家Dan Buettner发表的文章《蓝色地带：长寿的秘密》，中总结了蓝色地带（地球上长寿老人最密集地区）的百岁老人的饮食习惯：

-冲绳地区的老人膳食总体热量偏低11%左右（相当于轻度的热量限制）喜爱大豆作物，热衷于太极拳等健康运动；

意大利撒丁岛和希腊伊卡里亚（世界最长寿地区）的老人采用地中海饮食），并小酌红酒（不喝可能活得更久）；

洛马琳达市的基督教徒把长寿归功于素食，同时作者推测，出于宗教信仰，教徒们常举办社区活动，互相沟通增多，可能对健康也有影响。

2. 自我评价

除了膳食，另一个重要的、时常被我们忽视的环境因素是社会的态度。

走访“日本第一长寿村”，冲绳岛大宜味村的记者说，当地老人不依赖子女，每天去地里干活。对于时间，所有老人们都非常乐观：“70岁的我，不过是生命的少年时期罢了！ ”

这是一种非常正面的自我评估：我没有老，我能应付各种问题！

然而，城市中的我们要想在老年拥有这种自我评估，不仅需顾身体周全，还需要集体意识的改变。年龄一直是歧视符号，大龄让我们失去资源，降低我们的自我评估。很多老人甚至 “觉得自己毫无价值”，生无可恋。

《柳叶刀》曾说：20世纪是财富重新分配的世纪，而本世纪将是工作重新分配的世纪，更长的寿命意味着工作、家庭、享乐可以更好平衡，我们应摒弃“大龄=无用/痛苦”的旧观念束缚，对老年生活有更积极的评价。

四．小结

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